睾丸作为男性生殖系统的重要器官，具有激素分泌与精子发生两大核心生理功能。随着年龄的增长，睾丸逐渐衰老，导致睾酮缺乏和生精障碍。睾丸间质细胞（Leydig Cell，LC）是人体主要的睾酮合成场所，负责机体95%以上的睾酮合成，对维持睾丸稳态至关重要。之前的研究已发现：LC受损或缺失会导致睾丸功能减退，而靶向修复或补充LC则可改善睾丸功能。但LC在睾丸衰老过程中扮演的角色和调控机制尚未阐明。
近日，中山大学的研究团队在《Nature Communications》上发表了题为“Impaired ketogenesis in Leydig Cells drives testicular aging”的研究论文，发现了LC中酮体合成障碍是睾丸衰老的驱动因素，通过靶向增强LC酮体合成能够有效缓解睾丸衰老，改善睾丸内分泌与生精功能。这些研究结果为阐明睾丸衰老的机制、开发相关干预策略提供了新思路。
内容提要：
1、酮体代谢异常驱动睾丸衰老。本研究首次发现LC中酮体生成关键酶Hmgcs2的年龄依赖性下调是睾丸衰老的核心因素。酮体代谢产物β-羟 基丁酸（BHB）的浓度在正常睾丸中显著高于血清浓度水平，而随着睾丸衰老其浓度水平迅速下滑。这一发现为代谢干预抗衰老提供了新靶点。
展开剩余46%2、BHB通过重塑表观遗传调控睾丸衰老。进一步的分子机制研究发现，BHB可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC1），增强H3K9乙酰化水平激活长寿因子Foxo3a表达，从而延缓LC衰老。在睾丸衰老小鼠LC中过表达Hmgcs2基因增强酮体合成，可显著增加睾丸内酮体浓度，有效缓解LC衰老并改善睾丸功能。
3、口服补充BHB可逆转睾丸衰老。在睾丸衰老的小鼠实验中，在饮食中添加BHB可显著提升睾丸酮体浓度水平、减少衰老标记物，并改善生精功能。该策略与传统的睾酮替代疗法相比副作用更小，为相关疾病的临床干预提供了更为安全的新思路。
《Impaired ketogenesis in Leydig Cells drives testicular aging》原文：
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